Cyagen Oricell

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        • OriCell®T84 人结肠腺癌肺转移细胞系
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        • OriCell®HCT-8人回盲肠癌细胞系
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      • ● 循环(心血管)系统
        • OriCell®NK-92人恶性非霍奇金淋巴瘤患者自然杀伤细胞系
        • OriCell®U266B1人外周淋巴细胞系
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        • OriCell®CCRF-CEM人急性淋巴细胞白血病T淋巴细胞系
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        • OriCell®HuT78人T淋巴细胞白血病细胞系
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        • OriCell®THP-1人单核细胞白血病细胞系
        • OriCell®Nalm-6成人B型急性淋巴细胞白血病细胞系
        • OriCell®H9人T淋巴细胞系
        • OriCell®RAW264.7小鼠单核细胞白血病细胞系
        • OriCell®Sp2/0-Ag14小鼠骨髓瘤细胞系
        • OriCell®MC3T3-E1 Subclone 14 小鼠颅顶前骨细胞亚克隆14细胞系
        • OriCell®H9c2(2-1) 大鼠心肌细胞系
      • ● 呼吸系统
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        • OriCell®NCI-H23人非小细胞肺癌细胞系
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        • OriCell®NCI-H226人肺鳞癌细胞系
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        • OriCell®KLN 205小鼠肺鳞癌细胞系
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      • ● 生殖系统
        • OriCell®CHO-K1仓鼠卵巢细胞亚株系
        • OriCell®C-33 A人宫颈癌细胞系
        • OriCell®Hela人宫颈癌细胞系
        • OriCell®LNCaP Clone FGC 人前列腺癌细胞系
        • OriCell®PC-3 人前列腺癌细胞系
        • OriCell®SK-OV-3人卵巢癌细胞系
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        • OriCell®15P-1小鼠睾丸上皮细胞系
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        • OriCell®TM4小鼠睾丸支持细胞系
        • OriCell®RM-1小鼠前列腺癌细胞系
        • OriCell®LLC-WRC 256大鼠腹水癌细胞系
      • ● 泌尿系统
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        • OriCell®ACHN人肾腺癌细胞系
        • OriCell®HEK 293人胚肾细胞系
        • OriCell®293-L.P人胚肾细胞系
        • OriCell®786-0人肾细胞腺癌细胞系
        • OriCell®Caki-1人肾透明细胞癌细胞系
        • OriCell®SW-13人肾上腺皮质小细胞癌细胞系
        • OriCell®5637人膀胱癌细胞系
        • OriCell®TCCSUP人膀胱癌细胞系
        • OriCell®T24 人膀胱移行细胞癌细胞系
        • OriCell®HEK-293T(293T)人胚肾细胞系
        • OriCell®HEK 293A人胚肾细胞系
        • OriCell®Renca小鼠肾癌细胞系
        • OriCell®MBT2小鼠膀胱移形癌细胞系
        • OriCell®NRK大鼠肾细胞系
        • OriCell®PC-12大鼠肾上腺啫铬细胞瘤细胞系
        • OriCell®NRK-52E大鼠肾小管上皮细胞
      • ● 神经系统
        • OriCell®SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞系
        • OriCell®SK-N-SH人神经母细胞瘤细胞系
        • OriCell®LN229人胶质瘤细胞系
        • OriCell®U251人胶质瘤细胞系
        • OriCell®U-87 MG人脑星形胶质母细胞瘤细胞系
        • OriCell®ARPE-19人视网膜色素上皮细胞系
        • OriCell®BeWo人绒毛膜肿瘤细胞系
        • OriCell®T98G人脑胶质瘤细胞系
        • OriCell®Neuro-2a小鼠神经母细胞瘤细胞系
        • OriCell®HT-22 小鼠海马神经元细胞系
        • OriCell®GL261 小鼠神经胶质瘤细胞系
        • OriCell®HEI-OC1小鼠耳蜗毛细胞系
        • OriCell®BEND.3小鼠脑微血管内皮细胞系
        • OriCell®C6大鼠胶质瘤细胞系
      • ● 内分泌系统
        • OriCell®BHK-21仓鼠肾成纤维细胞系
        • OriCell®HPDE6-C7人正常胰腺导管上皮细胞系
        • OriCell®ZR-75-1人乳腺癌细胞系
        • OriCell®MCF-7人乳腺癌细胞系
        • OriCell®MDA-MB-231人乳腺癌细胞系
        • OriCell®T-47D人乳腺管癌细胞系
        • OriCell®SK-BR-3人乳腺腺癌细胞系
        • OriCell®PANC-1人胰腺癌细胞系
        • OriCell®HPAF-II人胰腺癌细胞系
        • OriCell®BxPC-3人原位胰腺腺癌细胞系
        • OriCell®AsPC-1人转移胰腺腺癌细胞系
        • OriCell®FTC-133人滤泡状甲状腺癌细胞系
        • OriCell®CAL-62人甲状腺癌细胞系
        • OriCell®BHT101人甲状腺癌细胞系
        • OriCell®KMH-2人甲状腺癌细胞系
        • OriCell®8305C人甲状腺癌细胞系
        • OriCell®B-CPAP人甲状腺乳头状癌细胞系
        • OriCell®SW579人甲状腺鳞癌细胞系
        • OriCell®TT人甲状腺导管癌细胞系
        • OriCell®AtT-20小鼠垂体瘤细胞系
        • OriCell®4T1小鼠乳腺癌细胞系
        • OriCell®Beta-TC-6小鼠胰岛素瘤胰岛β细胞系
        • OriCell®Pan02小鼠胰腺癌细胞系
        • OriCell®EMT-6小鼠乳腺癌细胞系
        • OriCell®LLC-MK2恒河猴肾细胞系
        • OriCell®Vero 非洲绿猴肾细胞系
        • OriCell®COS-7非洲绿猴SV40转化的肾细胞系
        • OriCell®PK-15猪肾细胞系
      • ● 免疫系统
        • OriCell®U-937人组织细胞淋巴瘤细胞系
        • OriCell®RAJI人Burkitt's淋巴瘤细胞系
        • OriCell®HMy2.CIR人B淋巴母细胞系
        • OriCell®A375 人恶性黑色素瘤细胞系
        • OriCell®A-431人皮肤鳞癌细胞系
        • OriCell®SK-MEL-28 人皮肤恶性黑色瘤细胞系
        • OriCell®SU-DHL-2人弥漫性组织淋巴瘤细胞系
        • OriCell®A875 人黑色素瘤细胞系
        • OriCell®HaCaT人永生化表皮细胞系
        • OriCell®3T3-L1 小鼠胚胎成纤维细胞(前脂肪细胞)系
        • OriCell®3T3-swiss albino小鼠胚胎成纤维系
        • OriCell®NIH/3T3小鼠胚胎成纤维细胞系
        • OriCell®EL4小鼠淋巴瘤细胞系
        • OriCell®B16小鼠黑色素瘤细胞系
        • OriCell®YUMM1.7 小鼠黑色素瘤细胞系
        • OriCell®B16-F10 小鼠皮肤黑色素瘤细胞系
        • OriCell®P388D1小鼠淋巴样瘤细胞系
        • OriCell®E.G7-OVA小鼠T淋巴瘤细胞系
        • OriCell®Ana-1小鼠巨噬细胞系
        • OriCell®C1498小鼠白血病细胞系
        • OriCell®P815小鼠肥大细胞瘤细胞系
        • OriCell®B16BL6 小鼠黑色素瘤细胞系
      • ● 运动(肌肉)系统
        • OriCell®HT-1080人纤维肉瘤系
        • OriCell®MG-63人骨肉瘤细胞系
        • OriCell®U-2 OS人骨肉瘤细胞系
        • OriCell®RD人恶性胚胎横纹肌瘤细胞系
        • OriCell®Saos-2人成骨肉瘤细胞系
        • OriCell®SW1353人软骨肉瘤细胞系
        • OriCell®A-673人横纹肌肉瘤细胞系
        • OriCell®C2C12小鼠成肌细胞系
        • OriCell®L6大鼠成肌细胞系
    • 荧光细胞系
      • ● 标记的细胞系
        • OriCell®A549 with GFP
        • OriCell®A549 with RFP
        • OriCell®A549 with Luciferase & GFP
        • OriCell®HCT 116 with GFP
        • OriCell®HCT 116 with RFP
        • OriCell®HCT 116 with Luciferase & GFP
        • OriCell®HT-29 with GFP
        • OriCell®HT-29 with RFP
        • OriCell®HT-29 with Luciferase & GFP
        • OriCell®Hep G2 with RFP
        • OriCell®MGC-803 with GFP
        • OriCell®MGC-803 with RFP
        • OriCell®MGC-803 with Luciferase & GFP
        • OriCell®KYSE520 with GFP
        • OriCell®KYSE520 with RFP
        • OriCell®KYSE520 with Luciferase & GFP
        • OriCell®MCF-7 with GFP
        • OriCell®MCF-7 with RFP
        • OriCell®MDA-MB-231 with GFP
        • OriCell®MDA-MB-231 with RFP
        • OriCell®BXPC-3 with GFP
        • OriCell®BXPC-3 with RFP
        • OriCell®BXPC-3 with Luciferase & GFP
        • OriCell®TCCSUP with GFP
        • OriCell®TCCSUP with RFP
        • OriCell®TCCSUP with Luciferase & GFP
        • OriCell®Hela with GFP
        • OriCell®Hela with RFP
        • OriCell®Hela with Luciferase & GFP
        • OriCell®SK-OV-3 with GFP
        • OriCell®SK-OV-3 with RFP
        • OriCell®U251 with GFP
        • OriCell®U251 with RFP
        • OriCell®U251 with Luciferase & GFP
        • OriCell®U-87 MG with GFP
        • OriCell®U-87 MG with RFP
        • OriCell®U-87 MG with Luciferase & GFP
        • OriCell®CT26.WT with GFP
        • OriCell®CT26.WT with RFP
        • OriCell®CT26.WT with Luciferase & GFP
        • OriCell®Hepa 1-6 with GFP
        • OriCell®Hepa 1-6 with RFP
        • OriCell®Hepa 1-6 with Luciferase & GFP
        • OriCell®4T1 with GFP
        • OriCell®4T1 with RFP
        • OriCell®Pan02 with GFP
        • OriCell®Pan02 with RFP
        • OriCell®Pan02 with Luciferase & GFP
        • OriCell®MBT2 with GFP
        • OriCell®MBT2 with RFP
        • OriCell®EMT-6 with GFP
        • OriCell®EMT-6 with RFP
        • OriCell®EMT-6 with Luciferase & GFP
  • 细胞培养试剂
    • 进口牛血清
      • ● OriCell®特级胎牛血清
      • ● OriCell®优级胎牛血清
      • ● OriCell®标准级胎牛血清
      • ● OriCell®去外泌体血清
      • ● OriCell®新生牛血清
      • ● OriCell®成年牛血清
    • 细胞培养基
      • ● 干细胞完全培养基
        • 骨髓间充质干细胞完全培养基
        • 脂肪间充质干细胞完全培养基
        • 胚胎干细胞完全培养基
        • 神经干细胞完全培养基
        • 脐带脐血肌腱干细胞完全培养基
        • 牙髓间充质干细胞完全培养基
        • 内皮细胞完全培养基
        • 神经元完全培养基
        • 星形胶质细胞完全培养基
        • 成纤维细胞完全培养基
      • ● 干细胞诱导分化试剂盒
        • 成骨诱导分化试剂盒
        • 成脂诱导分化试剂盒
        • 成软骨诱导分化试剂盒
        • 拟胚体(EB)形成试剂盒
        • 成神经元诱导分化试剂盒
        • 成星形胶质细胞诱导分化试剂盒
        • 成肝细胞诱导分化试剂盒
      • ● 干细胞无血清培养基
        • OriCell®成人骨髓间充质干细胞完全培养基(无血清Ⅱ型)
        • OriCell®成人脂肪间充质干细胞完全培养基(无血清Ⅱ型)
        • OriCell®人脐带间充质干细胞完全培养基(无血清Ⅱ型)
        • OriCell®人脐血间充质干细胞完全培养基(无血清II型)
        • OriCell®人牙髓间充质干细胞完全培养基(无血清 II 型)
      • ● 干细胞去外泌体完全培养基
        • 骨髓间充质干细胞去外泌体完全培养基
        • 脂肪间充质干细胞去外泌体完全培养基
        • 脐带脐血间充质干细胞去外泌体完全培养基
        • 牙髓间充质干细胞去外泌体完全培养基
      • ● 细胞系完全培养基
        • 消化系统相关培养基
        • 循环(心血管)系统相关培养基
        • 呼吸系统相关培养基
        • 生殖系统相关培养基
        • 泌尿系统相关培养基
        • 神经系统相关培养基
        • 免疫系统相关培养基
        • 内分泌系统相关培养基
    • 细胞培养辅助产品
      • ● 细胞冻存液
        • OriCell®通用无蛋白非程序冻存液
        • OriCell®通用血清型非程序冻存液
        • OriCell®神经干细胞无蛋白非程序冻存液
        • OriCell®神经干细胞无蛋白程序冻存液
      • ● 细胞因子
        • 白介素
        • 生长因子
        • 肿瘤坏死因子
        • 集落刺激因子
        • 干扰素
        • 趋化因子
        • 其它因子
      • ● 干细胞检测试剂盒
        • OriCell®间充质干细胞(人)表面标记检测试剂盒
        • OriCell®间充质干细胞(大鼠)表面标记检测试剂盒
        • OriCell®间充质干细胞(小鼠)表面标记检测试剂盒
      • ● 生长添加物
        • OriCell®NEAA细胞培养添加物(100×)
        • OriCell®ITS细胞培养添加物(100×)
        • OriCell®L-Glutamine (100×)谷氨酰胺添加物
      • ● 染色液
        • OriCell®油红O染色液 (Oil Red O Solultion)
        • OriCell®茜素红染色液 (Alizarin Red S Solution)
        • OriCell®阿利辛蓝染色液 (Alcian Blue 8GX Solultion)
      • ● 抗生素
        • OriCell®青霉素-链霉素溶液(100X)
        • OriCell®青霉素-链霉素-两性霉素B溶液(100X)
        • OriCell®青霉素-链霉素-庆大霉素溶液(100X)
        • OriCell®支原体清除试剂(100X)
      • ● 缓冲液
        • OriCell®PBS缓冲液(1X)
        • OriCell®Hank's Balanced Salt Solution(HBSS)
      • ● 蛋白酶
        • OriCell®胰蛋白酶细胞消化液(0.25%)
        • OriCell®无动物蛋白胰酶替代物
        • OriCell®Collagenase Type I (0.1%) 一型胶原蛋白酶
      • ● 辅剂
        • OriCell®明胶溶液(0.1%)
        • OriCell®Poly-L-lysine 多聚-L-赖氨酸
  • 细胞技术服务
    • 干细胞提取与鉴定服务
    • 干细胞定向诱导分化服务
    • 胎牛血清筛选服务
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冠状病毒如何通过宿主受体打开细胞之门?

最近,新型冠状病毒疫情一直揪着全国人民的心。从各地分离出毒株开始,到完成测序比对之后,普通民众最关心的是我们的药物和疫苗还要多久才能面世?科研界也在全力投入进行病毒感染机制研究,以期早日“知其然知其所以然”,实现精准防治。

 

冠状病毒刺突糖蛋白(Spike)和受体ACE2是严重急性呼吸道综合症(SARS-CoV)的关键结合位点。由于新型冠状病毒(SARS-CoV-2)和SARS-CoV的基因序列以及发病状态等方面的相似性,使得科研界再一次将目光投向冠状病毒刺突糖蛋白(Spike)和受体ACE2的研究。对Spike蛋白和宿主受体蛋白的结合位点分析意义重大,可以让我们更清楚的了解该病毒的入侵方式,受体的作用机制,为当前的新冠病毒入侵提供策略,为以后可能发生的冠状病毒的防治铺开道路。

 

冠状病毒刺突糖蛋白(CoV Spike)蛋白结构域分析

第一个要讲的是冠状病毒的Spike蛋白(S)。冠状病毒的S蛋白分为S1和S2结构域。S蛋白介导受体与病毒蛋白膜之间的融合方式通常是这样的:

 

•S1负责与受体结合。S1结构域的N末端与C末端均可与宿主受体结合。

 

•S2负责与宿主细胞膜融合。冠状病毒S2含有多个关键分子,包括多个融合肽和两个保守肽重复序列(HRs),来驱动病毒与宿主细胞之间的融合。HRs可以三聚成卷曲结构,将病毒包膜和宿主细胞双层紧密靠近,为融合的发生做准备。

 

CoV Spike蛋白结构

图1. CoV Spike蛋白结构示意图

 

尽管SARS-CoV-2和SARS-CoV属于不同种的菌株,但它们在用于鉴别的S1保守域中仍有约50个保守氨基酸保持一致,这说明SARS-CoV-2和SARS-CoV的结构相似,且二者同属于β冠状病毒,而β冠状病毒的受体结合域通常位于S1的C末端,如图2所示。由此我们可以猜测,SARS-CoV-2的宿主受体是否和SARS-CoV的宿主受体相同?

 

系统发育分析和SARS-CoV-2,SARS-CoV和MERS-CoV的受体结合域

图2. 系统发育分析和SARS-CoV-2,SARS-CoV和MERS-CoV的受体结合域(引自Roujian Lu 2020)

图A. 各种β冠状病毒的受体结合结构域的系统发育分析。图B、C、D:SARS-CoV,SARS-CoV-2和MERS-CoV结合其宿主受体结构域的比较。核心结构用品红表示,SARS-CoV,SARS-CoV-2和MERS CoV的外部子域分别是橙色,深蓝色和绿色。受体结合位点中SARS-CoV和SARS-CoV-2之间的可变残基突出显示为棒状。图C SARS-CoV-2,❓表示新型冠状病毒使用的受体仍然未知。(自2020年2月11日国际病毒分会为新冠病毒提供新的命名之后,本文均用SARS-CoV-2代替2019-nCoV。)

 

研究发现,SARS-CoV要进入受体,首先要通过病毒RBD(receptor binding domain)与细胞表面受体ACE2结合。那么SARS-CoV-2的S蛋白与人ACE2受体是否具有亲和性呢?根据前期研究发现,使用HeLa细胞表达的ACE2可以作为SARS-CoV-2的受体,但是如何结合还有待进一步研究。下面我们就来浅谈一下ACE2蛋白的结构。

 

ACE2受体蛋白结构分析

ACE2是一种I型跨膜糖蛋白,包含一个由两个α螺旋构成的N端胞外域。病毒受体结合域RBD利用其外部结构域与受体的N末端结合。如图3所示。RBD凹表面有424-494残基,也称为受体结合基序(Receptor binding motif RBM),形成ACE2的N端螺旋与受体进行接触,所组成的复合物形成SARS-CoV RBD 927.8A˚2和ACE2 884.7A˚2的界面,该界面包含受体中的至少18个残基和RBD中的14个残基,形成了一个在RBD/ACE2相互作用中占主导地位的亲水性接触网络。在与ACE2结合后,SARS-CoV包膜与宿主细胞膜之间的融合由S2亚基完成。

 

SARS-CoV受体ACE2结构

图3. SARS-CoV及其受体ACE2结构示意图

(参考Guangwen Lu 2015)

绿色:RBD核心;品红:RBD核外域;青色:ACE2 N末端;橙色:ACE2 C末端

 

SARS-CoV-2与SARS-CoV二者的序列具有79%的相似性,同时我们发现SARS-CoV-2 RBD序列,包括其RBM直接接触ACE2的途径也与SARS-CoV相似,于是研究者就猜测ACE2受体很可能是SARS-CoV-2感染人体的关键受体蛋白。

 

如图4所示,与SARS-CoV相比,SARS-CoV-2 受体结合基序(RBM)除了在远离ACE2结合区环上插入了一个残基之外不包含任何删除和插入序列。

 

SARS-CoV和SARS-CoV-2对ACE2识别的结构分析

图4. SARS-CoV和SARS-CoV-2对ACE2识别的结构分析(参考Yushun Wan 2020)

A. 实验确定SARS-CoV RBD和人类ACE2之间的界面结构,SARS-CoV RBD上的五个残基均经过自然选择,并显示出对ACE2的识别以及进入宿主细胞至关重要。B. SARS-CoV-2 RBD与人ACE2之间的界面建模结构。根据SARS-CoV与SARS-CoV-2之间的序列关联,对应出相应的残基编号。

 

在与ACE2接触的病毒受体结合域的14个残基中,SARS-CoV-2和SARS-CoV中有9个是完全保守的,有4个是部分保守的,下面我们就来分析这些残基。

SARS-CoV病毒受体结合域中的残基479位于人ACE2上的病毒结合位点Lys31(即hotspot-31)附近。Hotspot-31由埋在疏水环境中的Lys31和Glu35之间的盐桥组成。K479N突变消除了RBD与人类ACE2界面的不利作用,增强了病毒与ACE2的结合,并使SARS-CoV从人到人的传播中发挥了关键作用。重要的是,SARS-CoV-2 RBD中的Gln493与hotspot-31兼容,这表明SARS-CoV-2能够识别人ACE2并感染人类细胞。

 

而SARS-CoV-2 RBD中的501残基(对应于SARS-CoV中的487残基)是天冬酰胺。根据研究者之前的结构分析,SARS-CoV中的487残基位于人ACE2上的病毒结合位点Lys353(即hotspot-353)附近。 Hotspot-353由Lys353和Asp38之间的盐桥组成,该盐桥也被埋在疏水环境中。在2002年分离出的人SARS-CoV中,487残基是苏氨酸,可增强353号热点的结构稳定性。S487T突变增加了RBD 与人类ACE2界面的相互作用,增强了病毒与人类ACE2的结合,并在人与人之间传播SARS-CoV的过程中发挥了关键作用。

 

455、486和494残基在SARS-CoV-2 RBD中分别为亮氨酸,苯丙氨酸和丝氨酸,分别对应于SARS-CoV中的442、472和480残基。研究者发现,SARS-CoV RBD中的这三个残基在ACE2结合中起着重要作用,尽管不如残基479和487剧烈。

 

尽管存在氨基酸残基的替换,但SARS-CoV-2的S蛋白与人ACE2受体仍然具有显著的结合亲和力。也就是说,hotspot-31和hotspot-353或许就是我们要研究的重要位点。但是由于小鼠或大鼠ACE2的353位含有一个组氨酸,它并不像赖氨酸那样适合病毒与受体之间的相互作用,这对于中间宿主的筛选也提供了一项证明。

 

不同物种ACE2与SARS-CoV RBD的结合

表1. 不同物种ACE2与SARS-CoV RBD的结合(引用Fang Li 2016)

 

与SARS-CoV和MERS-CoV一样,SARS-CoV-2也是人畜共患病原体,可越过物种间的壁垒感染人类。病毒种间传播的机制是一个亟需解决的重要科学问题。这些冠状病毒的胞膜蛋白和受体识别并发生细胞融合,而Spike蛋白在与膜发生融合之前需要被宿主蛋白切割,这个过程也是病毒在感染宿主时的必经过程,因此,若是将其阻断,即可阻止了病毒的感染性。

 

结语

本文详细表述了Spike蛋白和细胞膜受体蛋白ACE2的结构以及作用方式,结合之前关于SARS-CoV的相关研究对SARS-CoV-2进行分析,最终落脚到受体蛋白上的两个结合热点区,然而要验证这些位点与临床表现的关系,必须回到体内进行研究,以基因修饰小鼠模型为研究工具,进行更精细化更贴近临床的研究,这或许对疫苗及药物的研发有着重要的指导意义。当然,这里没有探讨同样是冠状病毒的MERS-CoV结合域及其受体CD26,如果感兴趣,我们期待着能给研究者们带来更多的精彩解读。

 

病毒研究道阻且长,希望在人类与微生物的抗战中,我们能走在前面,站在高处,更透彻的了解对手,人类文明因为有科学技术的不断探索而变得更加神秘而多彩。

 

参考文献:

1. Roujian Lu, Xiang Zhao, Juan Li, Peihua Niu, Bo Yang, Honglong Wu et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. The lancet. 2020.

2. Guangwen Lu, Qihui Wang, George F. Gao. Bat-to-human: spike features determing host jump of coronaviruses SARS-CoV, MERS-CoV, and beyond. Cell press. 2015.

3. Fang Li. Structure, function, and evolution of coronavirus spike proteins. Annual review of virology. 2016.

4. Yushun Wan, Jian Shang et al. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. Journal of virology. 2020.

5. Fang Li et al. Structure of SARS coronavirus spike receptor-binding domain complexed with receptor. Science. 2016.

 

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